Los vestigios más antiguos de un asentamiento regular en esta zona son del siglo VII a.C. en el Cerro de San Martín, la parte más alta del Casco Histórico, cobija bajo el hormigón los restos del antiguo castro vetón junto con varias de sus viviendas. Se trataba de una sociedad comunitaria basada en la recolección, la ganadería y la guerra. De esta época es su nombre original, Bletisama, "la llana en un alto" en la lengua prerromana; (Bletisma>Letisma>Letesma>Ledesma).

Tras esta época llega la romanización y Ledesma queda incrustada dentro de Lusitania después de una ardua lucha entre las legiones romanas y las tropas y guerrillas lusitanas. En esta época es una ciudad de cierta relevancia, aunque hoy sólo se conservan restos de la muralla, puentes y una lápida incrustada en la pared. Tras la caída del Imperio Romano, esta zona pasa a estar bajo el poder de los visigodos.

En el 711 se inicia la conquista musulmana de la Península Ibérica. Ledesma se convierte en un importante núcleo del norte de Al-Andalus. En 939, Ramiro II de León arrebata la población a los musulmanes. Se inicia con esto un periodo de reconquista de Ledesma que no culminará hasta 1161. Hasta esa época, Ledesma será repoblada por Ramiro II, atacada y saqueada en dos ocasiones por Almanzor y repoblada de nuevo por Alfonso VI de León.